中国海洋大学在PLoS Biology刊发青少年脊柱侧凸机理研究方面的新进展
近日，赵呈天课题组及合作者在著名生物学期刊PLoS Biology（《科学公共图书馆 ·生物学》）发表了题为“Ependymal polarity defects coupled with disorganized ciliary beating drive abnormal cerebrospinal fluid flow and spine curvature in zebrafish”（室管膜极性异常与纤毛摆动紊乱导致脑脊液异常流动引起斑马鱼脊柱弯曲）的研究成果。
脊柱侧凸是一种常见的脊柱畸形，在我国有近500万的患者，且每年以30万人数递增，其中最为常见的是青少年特发性脊柱侧凸（Adolescent Idiopathic Scoliosis，AIS）。AIS已逐渐成为影响青少年身体发育的重大健康问题，脊柱健康筛查于2021年正式纳入中小学体检的常规项目。目前，对AIS病因尚不完全清楚，利用模式动物研究其致病机理是解析AIS病因的重要途径。
赵呈天课题组主要从事以斑马鱼等为模式的纤毛生物学研究。近年来，课题组通过对多种纤毛突变体的研究，解析了纤毛运动的分子机制，鉴定出影响体轴发育的关键信号通路，并揭示了纤毛缺陷导致脊柱弯曲的潜在分子机制(Nature Genetics, 2018; PNAS, 2021; PLoS Genetics, 2020)。
课题组在前期研究的基础上，进一步研究了斑马鱼纤毛突变体的脊柱发育过程，发现室管膜极性异常是导致脊柱发育畸形的重要驱动因素。该研究报导了一种发生严重脊柱弯曲的突变体，该突变体在发育3周左右出现脊柱侧弯表型，模拟AIS患者的发病特征。定位克隆和回补实验表明Ccdc57蛋白的功能缺失是导致突变体脊柱侧弯的致病因素。细胞学实验表明CCDC57定位于纤毛基体，与中心粒卫星蛋白OFD1和中粒周围物质PCM1共定位，暗示其与纤毛密切相关。进一步研究发现，斑马鱼ccdc57突变体成鱼存在严重脑积水，该表型是由于脑腔室管膜细胞和运动纤毛极性的紊乱所导致。
进一步，本研究分析了突变体脊柱弯曲形成的原因，发现室管膜运动纤毛极性紊乱，引发脊髓中央管脑脊液流动异常，进而引起Urotensin信号在成鱼脊髓中分布不均，是导致脊柱弯曲发生的根本原因。同时，不同斑马鱼脊柱侧弯纤毛突变体均展示出类似的Urotensin信号缺陷。更为重要的是，课题组通过与医院合作，获得青少年脊柱侧凸患者数据，发现在AIS患者上同样也出现Urotensin信号通路异常现象。本项研究揭示了室管膜细胞极性与Urotensin信号通路在脊柱侧弯发展过程中的重要作用和保守机制，为AIS疾病机理研究提供了重要参考。同时，本项研究也再次表明斑马鱼作为模式生物研究脊柱发育畸形的重要作用。
图1 斑马鱼脊柱侧弯突变体与发生脊柱侧凸的青少年患者
赵呈天教授领衔的研究团队长期从事以斑马鱼、丝盘虫等为模式生物的发育生物学研究，在研究人类纤毛遗传疾病致病机理方面取得系列研究成果。本次发表的研究成果是该团队在对脊柱侧凸这一青少年高发疾病发病机理研究方面取得的重要阶段性进展。该工作由中国海洋大学、上海交通大学、南京大学鼓楼医院、广东医科大学、美国Tufts大学等单位学者合作完成。研究工作得到了国家自然科学基金重大项目、杰出青年基金项目等的资助。论文第一作者为海洋生命学院谢海波副教授和康云思讲师。
文章链接：
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3002008
